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학계와 업계의 연구자들이 모두 ‘면역억제세포를 이용한 면역장애 치료’에 눈을 돌리고 있는 가운데, 그 노력이 과열의 기미마저 보이고 있다.

7월 24일, 일라이 일리(Eli Lilly)는 특정 신약 개발을 지원하기 위해 4억 달러를 투자한다고 발표했는데, 그 약물은 조절 T세포(참고 1)를 자극하는 약물로서 내년 3월 임상시험에 들어갈 예정이다. 지난 1월에는 셀젠(Celgene)이 한 면역억제요법 개발업체를 3억 달러에 인수한다고 발표했었다(참고 2).

그 밖에도 작은 바이오텍 업체에서부터 거물급 제약사들에 이르기까지 다양한 자가면역질환 치료제를 개발하는 데 자금을 투자하고 있는데, 그중에는 1형당뇨병, 루푸스, 류마티스관절염 등이 포함되어 있다.

"이 분야는 광기에 휘말린 듯하다. 경쟁이 너무 지나쳐, 그 귀추가 주목된다"라고 프랑스 피에르 & 마리 퀴리 대학교의 데이비드 클라츠만 박사(면역학)는 말했다. 클라츠만 박사는 조절 T세포를 연구하는 학자로서, 프랑스의 일투 파마(ILTOO Pharma)에 자문을 제공하고 있다.

인터루킨-2(IL-2)의 재발견

T 세포는 종종 외부 침입자를 물리치는 면역계의 핵심 보병(key foot soldier)으로 간주된다. 그러나 T 세포에는 여러 가지 종류가 있으며, 각각 상이한 기술로 무장하고 있다. 예컨대 조절 T 세포(Tregs: Regulatory T cells)는 침입자를 공격하기는커녕 면역반응을 억제하는 작용을 하며, 자가면역을 예방하는 데 중요하다.

자가면역질환에 걸린 환자들은 종종 Tregs의 활성이 감소한다는 점에 착안하여, 선도적인 과학자들은 Tregs를 강화함으로써 면역계의 자해행위를 감소시킬 수 있을 거라고 생각하게 되었다.

Tregs의 활성을 증강시키기 위해, 릴리와 셀젠의 연구자들을 비롯한 과학자들은 인터루킨-2(IL-2: interleukin-2)이라는 분자에 눈을 돌리고 있다. 고용량의 IL-2는 침입자를 공격하는 작동 T 세포(Teffs: effector T cell)를 자극하는 것으로 알려져 있으며, 이와 관련하여 미국의 보건당국은 1992년 '일부 암 환자들에게 IL-2를 이용하여 종양에 대한 면역반응을 자극하는 치료법'을 승인했다. 그러나 저용량(항암제 용량의 약 1/10)의 IL-2는 되레 Tregs를 자극하는 대신, Teffs에는 상대적으로 영향을 덜 미친다.

IL-2의 효과가 용량에 따라 다르게 나타난다는 사실은 1990년대에 관찰되었지만, 일부 연구자들은 '아무리 저용량이라도, IL-2를 이용하여 자가면역질환을 치료한다는 것은 말이 안 된다'며 강력히 반발했다. 암 환자에게 고용량의 IL-2를 투여할 경우 독성을 발휘하며, 자칫 사망을 초래하기로 악명이 높았기 때문이다. "처음에는 많은 사람들이 IL-2의 사용을 꺼렸다. 그도 그럴 것이, 그들은 IL-2에 대한 트라우마가 있었기 때문이다"라고 호주 국립대학교의 디 유 박사(면역학)는 말했다.

IL-2 분자를 조작하는 방법

그러나 몇 건의 소규모 임상시험 결과가 발표되면서 그간의 우려를 점차 불식하기 시작하던 중, 2011년 두 건의 연구가 확실한 임상적 증거를 처음으로 제시했다. 그중 하나는 이식편대숙주병(graft-versus-host disease)에 관한 것이고(참고 3), 다른 하나는 C형간염 바이러스 감염에 의해 발생하는 자가면역질환에 관한 것이다(참고 4). 또한 연구자들은 1형당뇨병과 루푸스에 대한 연구에도 착수했다. 그리하여 지금까지 저용량의 IL-2는 고용량의 IL-2보다 훨씬 더 안전한 것으로 밝혀졌다.

그럼에도 불구하고, IL-2 치료의 특이성(specificity)에 대해서는 아직도 우려의 목소리가 높다. 이미 자가면역질환에 걸려있는 환자의 경우, 만에 하나라도 IL-2가 Teffs의 반응을 자극할 경우 위험할 수 있기 때문이다. "Tregs 분야는 견고하지만, 아직 도전이 많이 도사리고 있다"라고 UCSF의 제프리 블루스톤 박사(면역학)는 말했다. 그는 여러 회사들의 Tregs 프로젝트에 자문을 제공하고 있다. "다른 부작용 없이, Tregs 특이적인 반응을 얻을 수 있을지는 아직도 미지수다."

이에 많은 제약사들은 '특이성을 높이기 위한 IL-2의 조작 방법'에 관심을 기울이고 있다. 릴리가 새로 투자하는 4억 달러의 자금은 넥타 세라퓨틱스(Nektar Therapeutics)사에 집중되는데, 이 회사는 샌프란시스코 소재 바이오텍 업체로서, IL-2를 화학적으로 변형하여 Teffs에 결합하지 않도록 만드는 데 주력하고 있다. 한편 셀젠이 인수한 델리니아(Delinia)도 넥타 세라퓨틱스와 비슷한 변형 IL-2를 개발하고 있다.

다른 연구자들

그 밖의 다른 연구자들은 가능한 세포요법을 연구하고 있는데, 그중에는 환자의 혈액에서 Tregs를 추출하여 실험실에서 증식·활성화한 후 환자에게 재주입하는 방법도 포함되어 있다. 아직 개발 초기단계에 있지만 다른 접근방법으로는, 인체에서 추출한 Tregs를 조작하여 자가면역반응을 촉발하는 분자들을 잘 인식하도록 만듦으로써 자가면역반응을 차단하는 방법이 있다.

그리고 기초의학 연구자들은 아직도 Tregs의 생물학을 연구하고 있는데, 이는 미래의 치료법 개발에 도움이 될 것으로 보인다. 예컨대 성유다 소아연구병원(St. Jude Children’s Research Hospital)의 홍보 츠 박사(면역학)는 Tregs와 다른 T 세포들의 대사(metabolism)가 어떻게 다른지를 연구하고 있다. 그리고 메모리얼슬론케터링 암센터의 알렉산더 루덴스키 박사(면역학)가 이끄는 연구진은 지난 6월 새로운 Tregs의 아집단(subset)을 발견했는데, 이 세포들은 좀 더 특이적인 기능을 발휘한다고 한다(참고 5).

츠 박사는 신약개발에 직접 관여하지는 않지만, 제약업계에서 Tregs에 열광하고 있다는 사실에 주목하고 있다. "Tregs 요법이 임상에 적용되는 것을 보면 자부심을 느낀다. 그럴수록 우리 기초의학 연구자들은 관련 메커니즘을 연구하는 데 한층 더 박차를 가하게 된다"라고 그는 말했다.

※ 참고문헌
1. https://www.nature.com/news/2011/110921/full/news.2011.550.html
2. http://www.dailypharm.com/News/221775
3. Koreth, J. et al. N. Engl. J. Med. 365, 2055–2066 (2011); http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1108188
4. Saadoun, D. et al. N. Engl. J. Med. 365, 2067–2077 (2011); http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1105143
5. Levine, A. G. et al. Nature 546, 421–425 (2017); http://dx.doi.org/10.1038/nature22360

※ 출처: Nature http://www.nature.com/news/drug-companies-flock-to-supercharged-t-cells-in-fight-against-autoimmune-disease-1.22393